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绪论 |
教学大纲的概述和讨论
课程规定
互相认识
你希望从本课程中学到什么？
文献和资料检索
阅读和分析科学论文
介绍一些课程中涉及到的技术和术语
一般癌症观念讨论
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癌症的遗传途径 |
多种遗传途径在防止细胞生长失控（如癌症）中发挥作用。这些途径涉及的基因分为两类：（1） 肿瘤抑制基因，这类基因的功能通常是抑制增殖，和（2）癌基因，这类基因的功能通常是促进增殖。本周我们将讨论调节肿瘤发生和/或发展途径中的主要术语。 |
Vogelstein, B., E. R. Fearon, S. R. Hamilton, S. E. Kern, A. C. Preisinger, M. Leppert, Y. Nakamura, R. White, A. M. Smits and J. L. Bos. "Genetic alterations during colorectal-tumor development." N Engl J Med. 319 (1988): 525-532.
The New England Journal of Medicine
Chin, L., J. Pomerantz, D. Polsky, M. Jacobson, C. Cohen, C. Cordon-Cardo, J. W. Horner 2nd, and R. A. DePinho. "Cooperative effects of INK4a and ras in melanoma susceptibility in vivo." Genes Dev. 11 (1997): 2822-2834.
Genes and Developement |
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细胞周期调控 |
细胞周期不同时相的精确协调是非常重要的，细胞必须依次经过细胞周期的不同时相，在完成上一个时相内的事件后，才可能进入下一个时相。协调出现任何差错都可能导致染色体异常—子代细胞之间的染色体或其组件可能丢失、重排或出现不均等分布。 这种类型的改变多见于癌细胞。因此，首先要了解细胞何时、以何方式开始繁殖或增殖以及细胞周期调控是如何出错的，这是理解癌细胞如何分裂和发现肿瘤生长特性的预测、防止或逆转途径的基础。本周我们将讨论细胞周期调控基因是如何被首先发现的以及细胞周期中肿瘤抑制因子的作用。 |
Hartwell, L. H., J. Culotti, and B. Reid. "Genetic control of the cell-division cycle in yeast. I. Detection of mutants." Proc. Natl Acad. Sci USA 66 (1970): 352-359.
Proceedings of National Academy of Sciences
Goodrich, D. W., N. P. Wang, Y. W. Qian, E. Lee, and W. H. Lee. "The retinoblastoma gene product regulates progression through the G1 phase of the cell cycle." Cell 67 (1991): 293-302.
CellPress |
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凋亡 |
对体型较小的秀丽隐杆线虫所进行的遗传学研究中，已经发现了许多对程序化细胞死亡（凋亡）具有调节作用的基因。这些研究首次证明细胞死亡是基因调控的主动过程。很多与哺乳动物具有同源序列的蠕虫基因也可以调节凋亡。凋亡信号转导途径的阐明已经引导我们鉴定出了很多特异性的死亡信号分子。本周我们将讨论凋亡的过程以及这一途径的缺陷是如何导致癌症发生的。 |
Hengartner, M. O., and H. R. Horvitz. "C. elegans cell survival gene ced-9 encodes a functional homolog of the mammalian proto-oncogene bcl-2." Cell 76 (1994): 665-676.
Lowe, S. W., E. M. Schmitt, S. W. Smith, B. A. Osborne, and T. Jacks. "p53 is required for radiation-induced apoptosis in mouse thymocytes." Nature 362 (1993): 847-849.
Nature Publishing Group |
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基因组稳定性 |
癌症通常是基因组发生了很多遗传学改变所致。1991年，Loeb提出的假说认为，人类细胞的基础突变率并不能解释癌症为什么会发生如此多的基因突变。因此，他判断癌症必须获得"诱变基因表型"才能发生。我们现在已经知道，很多不同的途径都能影响基因组的稳定性，细胞维持基因组稳定的能力发生缺陷也会导致癌症。本周我们将会讨论两种类型的基因组不稳定性。（1）DNA错配修复缺失引起的短重复序列不稳定性，和（2）端粒功能障碍，巴巴拉·麦克林托克（Barbara McClintock）首先提出端粒的存在对保护染色体端-端融合是必须的。 |
Strand, M., T. A. Prolla, R. M. Liskay, and T. D. Petes. "Destabilization of tracts of simple repetitive DNA in yeast by mutations affecting DNA mismatch repair." Nature 365 (1993): 274-276.
"Erratum." Nature 368 (1994): 569.
Artandi, S. E., S. Chang, S. L. Lee, S. Alson, G. J. Gottlieb, L. Chin, and R. A. DePinho. "Telomere dysfunction promotes non-reciprocal translocations and epithelial cancer in mice." Nature 406 (2000): 641-645. |
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没有论文阅读 |
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组织特异性与起源的细胞类型 |
虽然已经确认许多类型的癌症是由一些重要途径发生改变引起的，但是大部分癌症是却是由未确认的细胞类型引起。主要原因就是癌症一经诊断出来就已经到晚期了。例如，肺上皮细胞类型达七种以上，并且目前还不清楚哪种上皮细胞在很多肺癌亚型中首先发生了转化。确定癌症的细胞起源，对发现早期肿瘤检测的标志物和进行干预仍然是非常重要的。另外，肿瘤抑制基因或癌基因在不同类型细胞（有时甚至存在于同一器官）中功能的重要性仍未得到确认。例如，一个癌基因发生变异就导致胰腺癌的发生，而另一个相似癌基因发生变异为什么在皮肤癌中显得尤为重要？本周我们将讨论如何应用小鼠癌症模型去探索这些问题。 |
Meuwissen, R., S. C. Linn, R. I. Linnoila, J. Zevenhoven, W. J. Mooi, and A. Berns. "Induction of small cell lung cancer by somatic inactivation of both Trp53 and Rb1 in a conditional mouse model." Cancer Cell 4 (2003): 181-189.
CellPress
Brown, K., D. Strathdee, S. Bryson, W. Lambie, and A. Balmain. "The malignant capacity of skin tumours induced by expression of a mutant H-ras transgene depends on the cell type targeted." Current Biol. 8 (1998): 516-524. |
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干细胞与癌症 |
长久以来存在的一种假设认为，维持成体组织的干细胞可能是首先发生恶性肿瘤的细胞，但是很少有证据能够支持这一假设。而且，肿瘤研究中还提出维持肿瘤的细胞亚型即为肿瘤干细胞，这类干细胞能够维持恶性肿瘤，而且可能与治疗耐药有关。本周我们将讨论最近在肿瘤研究中所取得的进展也许能使我们验证这些假设，以及这些发现对临床实践的深远意义。 |
Cozzio, A., E. Passegue, P. M. Ayton, H. Karsunky, M. L. Cleary, and I. L. Weissman. "Similar MLL-associated leukemias arising from self-renewing stem cells and short-lived myeloid progenitors." Genes Dev. 17 (2003): 3029-3035.
Al-Hajj, M., M. S. Wicha, A. Benito-Hernandez, S. J. Morrison, and M. F Clarke. "Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells." Proc. Natl Acad. Sci. USA 100 (2003): 3983-3988. |
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分化与癌症 |
分化限制了细胞的增殖能力；终末分化细胞不再进入细胞循环周期，并以静止状态存在，能够行使许多特殊功能。当细胞失去分化能力时，不能确定是否仍然保留增殖能力。本周我们将讨论与癌症有关的分化过程是如何发挥作用的，以及某些癌症疗法如何诱导肿瘤细胞的分化而发挥疗效。 |
Kleinsmith, L. J., and G. B. Pierce. "Multipotentiality of single embryonal carcinoma cells." Cancer Res. 24 (1964): 1544-1551.
Cancer Research
Rego, E. M., L. Z. He, R. P. Warrell Jr, Z. G. Wang, and P. P. Pandolfi. "Retinoic acid (RA) and As2O3 treatment in transgenic models of acute promyelocytic leukemia (APL) unravel the distinct nature of the leukemogenic process induced by the PML-RARalpha and PLZF-RARalpha oncoproteins." Proc. Natl Acad. Sci. USA 97 (2000): 10173-10178. |
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肿瘤转移与细胞—细胞相互作用 |
肿瘤转移是指癌细胞从原发器官播散到远隔器官而在该处继续生长为继发肿瘤的过程。肿瘤要发生转移，癌细胞必须破坏维持细胞间适当的相互作用和划分细胞间界限的现存机制。本周我们将讨论几种用以确认控制肿瘤转移关键因子的最新方法。 |
Clark, E. A., T. R. Golub, E. S. Lander, and R. O. Hynes. "Genomic analysis of metastasis reveals an essential role for RhoC." Nature 406 (2000): 532-535.
Erratum in: Nature 411: 974 (2000).
Yang, J., S. A. Mani, J. L. Donaher, S. Ramaswamy, R. A. Itzykson, C. Come, P. Savagner, I. Gitelman, A. Richardson, and R. A. Weinberg. "Twist, a master regulator of morphogenesis, plays an essential role in tumor metastasis." Cell 117 (2004): 927-939. |
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肿瘤血管生成 |
三十多年前，Judah Folkman医生观察到癌症的生长和扩散似乎依赖于它们促使临近血管形成的能力。 Folkman称之为血管生成（angiogenesis）过程，angiogenesis一词源自希腊语的angio（意指血管）和genesis（意指生成）。本周我们将讨论血管形成、肿瘤生长和转移之间的关系，以及以血管形成过程为靶点的潜在抗癌治疗焦点问题。 |
Folkman, J., E. Merler, C. Abernathy, and G. Williams. "Isolation of a tumor factor responsible or angiogenesis." J Exp Med. 133 (1971): 275-288.
Journal of Experimental Medicine
O'Reilly, M. S., T. Boehm, Y. Shing, N. Fukai, G. Vasios, W. S. Lane, E. Flynn, J. R. Birkhead, B. R. Olsen, and J. Folkman. "Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth." Cell 88 (1997): 277-285. |
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癌症治疗方案的合理设计 |
Bcr-Abl酪氨酸激酶是慢性髓性白血病（CML）中组成性激活的癌变基因，其抑制剂格列卫（Gleevec）治疗CML取得了巨大成功，这证实基于癌症遗传学和生物学的直接治疗将会非常有效。本周我们将讨论癌症研究中凸现出来的几个新化疗方案例子。 |
Druker, B. J., S. Tamura, E. Buchdunger, S. Ohno, G. M. Segal, S. Fanning, J. Zimmerman, and N. B. Lydon. "Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells." Nature Med. 2 (1996): 561-566.
Paez, J. G., P. A. Janne, J. C. Lee, S. Tracy, H. Greulich, S. Gabriel, P. Herman, F. J. Kaye, N. Lindeman, T. J. Boggon, K. Naoki, H. Sasaki, Y. Fujii, M. J. Eck, W. R. Sellers, B. E. Johnson, and M. Meyerson. "EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy." Science 304 (2004): 1497-1500.
Science Magazine
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癌症研究的未来 |
癌症研究的未来是什么？我们所讨论的这些研究能够促使发现防止或干预癌症的措施，而不仅仅是治疗吗？本周我们将围绕目前癌症筛检的方法，开发新检测方法所进行的研究以及其他未来的新技术进行讨论。
在本次课程的后半部分，我们将对提案和课堂上分析的论文做一个综合讨论。
课程评价。 |
Koutsky, L. A., K. A. Ault, C. M. Wheeler, D. R. Brown, E. Barr, F. B. Alvarez, L. M. Chiacchierini, and K. U. Jansen. "A Controlled Trial of a Human Papillomavirus Type 16 Vaccine." N Engl J Med 347 (2002): 1645-1651. | |