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下周内容简介 |
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| 第一部分：单细胞生物防御机制的进化 |
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对外源性核酸的识别
限制性/调节性系统 |
细菌的限制性/调节性系统将自身缺失看作为一种病原体的特征。通过在特殊序列上的甲基化可以保护宿主DNA不被降解，而非甲基化的外源性DNA则被限制性酶降解。这种系统可能起源于细菌错配修复系统，它是建立在对DNA甲基化程度的识别的基础上的。把对DNA甲基化的识别作为一种对自己/异己的区分方法，这种原则在整个进化过程中都是相当成功的。这样，脊椎动物的免疫细胞就能将细菌DNA的甲基化形式识别为异己。 |
Meselson, M., and R. Yuan. "大肠杆菌的DNA限制性内切酶" Nature 217 (1968): 1110-4.
Hemmi, H., O.
Takeuchi, T. Kawai, T. Kaisho, S. Sato, H. Sanjo, M. Matsumoto, K.
Hoshino, H. Wagner, K. Takeda, and S. Akira. " Toll样受体识别细菌DNA " Nature 408 (2000): 740-5. |
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对外源性核酸的识别
RNAi |
另一种对抗病原体核酸的保护机制是RNA干预。这种机制是从单细胞真核生物到哺乳动物都具有的机制，是以对双链RNA的识别为基础的。 |
Hamilton, A. J., and D. C. Baulcombe. "A species
of small antisense RNA in posttranscriptional gene silencing in plants."
Science 286 (1999): 950-2.
Li, H., W. X. Li, and S. W.
Ding. "动物病毒对RNA沉默子的诱导和抑制"
Science 296 (2002): 1319-21.
推荐阅读
Plasterk, R. H. "RNA沉默子：基因组的免疫系统" Science 296 (2002): 1263-5. |
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抗微生物肽 |
在所有门类的生物中都有抗微生物肽，它在抗微生物保护中扮演了重要的角色。抗微生物肽主要结合微生物膜上的特异性物质，也就是，微生物膜外层上带有负电荷的分子。尽管这种肽具有多样性（已知有900余种），但在进化中形成的基本结构都是双亲性的结构（厌水氨基酸基团和带正电荷的氨基酸基团分布于不连续的部分）。这种进化的抗微生物肽例如阿米巴原虫的阿米巴孔和哺乳动物的融粒素是同源的。这种结构的形成也许也是来源于趋同进化。 |
Lemaitre, B., J. M. Reichhart, and J. A. Hoffmann.
"果蝇宿主的防御: differential induction of antimicrobial peptide
genes after infection by various classes of microorganisms." Proc Natl
Acad Sci USA 94 (1997): 14614-9.
Stenger, S., D. A. Hanson, R.
Teitelbaum, P. Dewan, K. R. Niazi, C. J. Froelich, T. Ganz, S.
Thoma-Uszynski, A. Melian, C. Bogdan, S. A. Porcelli, B. R. Bloom, A. M.
Krensky, and R. L. Modlin. "An antimicrobial activity of cytolytic T cells
mediated by granulysin." Science 282
(1998):121-5.
Recommended Reading
Zasloff, M.
"Antimicrobial peptides of multicellular organisms." Nature 415
(2002): 389-95. |
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利他型死亡 |
利他型死亡可以作为趋同进化的一个例子，在趋同进化中细菌和真核生物细胞独立形成一种能够在被感染细胞中捕获病原体的机制。利他型死亡导致细胞的死亡，细胞中的病原体也被杀死，这样就有利于其余存活的细胞。
在细菌中，这种机制也称作顿挫性感染系统（Abi）。在多细胞生物中，被感染的细胞可以经历程序性死亡或细胞凋亡。 |
Bouchard, J. D., E. Dion, F. Bissonnette, and S.
Moineau. "Characterization of the two-component abortive phage infection
mechanism AbiT from Lactococcus lactis." J Bacteriol 184 (2002):
6325-32.
Tollefson, A. E., T. W. Hermiston, D. L. Lichtenstein, C.
F. Colle, R. A. Tripp, T. Dimitrov, K. Toth, C. E. Wells, P. C. Doherty,
and W. S. Wold. "Forced degradation of Fas inhibits apoptosis in
adenovirus-infected cells." Nature 392 (1998):
726-30.
Recommended Reading
Raff, M. "Cell suicide
for beginners." Nature 396 (1998): 119-22. |
| 第二部分：导致细胞特化的向多细胞的转化 |
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多细胞生物如何识别病原体？
模式识别和自我丢失 |
检测病原体的两种原则——通过对病原体标记的识别或对自我丢失的识别，在多细胞生物中进化的更为复杂。
许多受体参与了对微生物病原体一直保留的分子模式的识别，比如，局势细胞甘露糖结合受体识别格兰阳性和阴性的细菌和真菌。甘露糖结合在进化中一直保留至今，因为吞噬营养阿米巴也利用甘露糖受体识别细菌。为了将病原体识别为自我丢失，生物将自己的细胞上表达出特殊的分子，之后再扫描所有携带这种分子标记的细胞。任何不能进行扫描的细胞就将死亡。 |
Ezekowitz, R. A., M. Kuhlman, J. E. Groopman, and
R. A. Byrn. "A human serum mannose-binding protein inhibits in vitro
infection by the human immunodeficiency virus." J Exp Med 169
(1989): 185-96.
Stern, P., M. Gidlund, A. Orn, and H. Wigzell.
"Natural killer cells mediate lysis of embryonal carcinoma cells lacking
MHC." Nature 285 (1980): 341-2.
Recommended
Reading
Medzhitov, R., and C. A. Janeway, Jr. "Decoding the
patterns of self and non-self by the innate immune system."
Science 296 (2002): 298-300. |
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多细胞生物如何消灭病原体？
吞噬作用 |
单细胞生物的吞噬作用是一种营养机制。多细胞生物将这种机制转化成一种抵抗内源性和外源性病原体的保护机制。特化的吞噬细胞在最古老的多细胞动物海绵的进化中出现。在高等生物中，多种吞噬细胞类型演变生成。 |
Tsukano, H., F. Kura, S. Inoue, S. Sato, H.
Izumiya, T. Yasuda, and H. Watanabe. "Yersinia pseudotuberculosis blocks
the phagosomal acidification of B10.A mouse macrophages through the
inhibition of vacuolar H(+)-ATPase activity." Microb Pathog 27
(1999): 253-63.
Hayashi, F., T. K. Means, and A. D. Luster.
"Toll-like receptors stimulate human neutrophil function." Blood
102 (2003): 2660-9.
Recommended Reading
Niedergang,
F., and P. Chavrier. "Signaling and membrane dynamics during phagocytosis:
many roads lead to the phagos(R)ome." Curr Opin Cell Biol 16
(2004): 422-8. |
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多细胞生物如何消灭病原体？
补体和活性氧 |
多细胞生物保留了单细胞生物中发展来的防御机制，自身又进化出新的机制。后口动物进化出肽级联系统，不仅可以用来消灭细菌还可以摧毁其他生物膜。这种肽级联系统在不同的种族中的进化是不同的。在无脊椎动物中，这个系统包括了几种肽，而在哺乳动物中，补体级联系统中就有大约30多种蛋白质而且是被高度调节的。在多细胞生物中，特化的免疫细胞也可以利用活性氧，例如O2-，H2O2和NO来杀死病原体。 |
Kotwal, G. J., S. N. Isaacs, R. McKenzie, M. M.
Frank, and B. Moss. "Inhibition of the complement cascade by the major
secretory protein of vaccinia virus." Science 250 (1990):
827-30.
Singhrao, S. K., J. W. Neal, N. K. Rushmere, B. P. Morgan,
and P. Gasque. "Spontaneous classical pathway activation and deficiency of
membrane regulators render human neurons susceptible to complement lysis."
Am J Pathol 157 (2000): 905-18.
Recommended
Reading
Nappi, A. J., E. Vass, F. Frey, and Y. Carton. "Nitric
oxide involvement in Drosophila immunity." Nitric Oxide 4 (2000):
423-30. |
第三部分：进化的历程碑：适应性免疫系统的起源 |
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适应性免疫系统的受体
(MHC)
适应性免疫系统细胞通过MHC识别抗原 |
适应性免疫系统的受体来自于免疫球蛋白超家族的固有免疫受体。可能由复制进化而来的多基因编码这些受体。在基因组中，它们是一些小片段，这些小片段可以随机重排形成非常多的不同的受体。这些受体之后又可以自身突变或发生基因转变形成更多类型。参与重排的蛋白质是整合于脊椎动物基因组内的细菌的转位子。适应性免疫代表着免疫进化的一个新的阶段，在适应性免疫中，对外来分子（抗原）的识别和对自身标记（MHC）的识别结合于一个机制中。适应新免疫系统中的T细胞只有在结合了主要组织相容性复合体（MHC1和2）的情况下才能够识别外来抗原，MHC1和MHC2表达于抗原呈递细胞的表面。 |
Hozumi, N., and S. Tonegawa. "Evidence for somatic
rearrangement of immunoglobulin genes coding for variable and constant
regions." PNAS 73 (1976): 3628-32.
Kovacsovics-Bankowski,
M., and K. Clark, et al. "Efficient major histocompatibility complex class
I presentation of exogenous antigen upon phagocytosis by macrophages."
PNAS 90 (1993): 4942-6. |
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克隆选择和免疫记忆 |
适应性免疫系统中受体的广泛多样性和克隆选择的结合增加了免疫应答的有效性。抗原的记忆效应是在生物免疫细胞的克隆中编码的，而不是在传统的基因组中编码的。这样，适应性免疫就可以对生物整个生命进程中的各种不同的新抗原作出有效的免疫应答。 |
Jerne, N. K., and P. Avegno. "The development of
the phage-inactivating properties of serum during the course of specific
immunization of an animal." J Immunol 76 (1956):
200-5.
Burnet, F. M. "A modification of Jerne's theory of antibody
production using the concept of clonal selection." CA Cancer J
Clin 26 (1976): 119-21.
Pauling, L. "A Theory of the Structure
and Process of Formation of Antibodies." J Am Chem Soc 62 (1940):
2643-57. |
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适应性免疫如何与固有免疫相互作用？ |
适应性免疫是由固有免疫系统进化而来的，并且在功能上依赖于固有免疫系统。适应性机制的引入使得整个脊椎动物免疫系统结构变得越来越多样化也越来越复杂化，进化出许多特化的细胞和体液成分。有效的交流对复杂系统的功能是十分重要的，因此，生物进化出很多种固有免疫和适应性免疫系统之间相互作用的方式。在相互作用中起主要作用的是细胞因子。 |
Hsieh, C. S., and S. E. Macatonia, et al.
"Development of TH1 CD4+ T cells through IL-12 produced by
Listeria-induced macrophages." Science 260 (1993):
547-9.
Rimoldi, M., and M. Chieppa, et al. "Intestinal immune
homeostasis is regulated by the crosstalk between epithelial cells and
dendritic cells." Nat Immunol 6 (2005):
507-514.
Recommended Reading
Matzinger, P. "The
danger model: a renewed sense of self." Science 296 (2002):
301-5. |
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改变还是死亡 |
病原体也在不断进化出新的方式逃避宿主免疫系统的监控，这就意味着免疫系统也必须不断的进化改变。
免疫系统的进化通常伴随着病原体的进化。例如，T细胞用来抵抗病原体，而病原体像HIV就可以在T细胞中存活。病毒通常通过控制宿主的免疫系统机制在宿主体内存活，例如，减少宿主体内抗凋亡蛋白质的合成。免疫系统和病原体之间的竞赛永远不会停止。 |
Dean, M., and M. Carrington, et al. "Genetic
restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion
allele of the CKR5 structural gene." Science 273 (1996):
1856-62.
Tram, U., and W. Sullivan. " Role of delayed nuclear envelope breakdown and mitosis in Wolbachia-induced cytoplasmic incompatibility. " Science 296, no. 5570 (2002): 1124-6. |
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学生演讲
课程评估 |
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