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 » MIT 开放式课件首页 » 脑与认知科学 » 细胞神经生物学，2002 春季

参考读物

下面列出的参考读物是这门课程的基础。如可得到，包含摘自 PubMed（一个提供生物医学文献引文路径的再线数据库）的期刊论文。

讲座背景阅读

第 1 部分：膜离子通道的生物物理学
第1部分需要完整地阅读。

课本

  • Johnston, and Wu. Chap. 1, 2, 6 - 9, and Appendix A.
  • Hille. Chap. 1 - 5.
  • Levitan, and Kaczmarek. Chap. 1 - 7.

期刊论文

  • Hoshi, T., Zagotta, W.N., and R. Aldrich. "Biophysical and molecular mechanisms of shaker potassium channel inactivation." In Science 250, (1990): 533-538.
    • PubMed 摘要： 当膜电位变得更活跃时，由果蝇Shaker基因编码的钾通道会迅速地激活和抑制。 定点诱变和单通道膜片钳记录技术被用来探索分子转变以解释爪蟾卵母细胞中表达的Shaker钾通道的失活。 在失活过程中充当重要角色的氨基酸末端附近的区域现已查明。 研究结果提出了一个模型，表明这个区域构成了一个和开放通道相互作用而造成失活的细胞质功能域。
  • Zagotta, W.N., T. Hoshi, and R. Aldrich. "Restoration of inactivation in mutants of Shaker potassium channels by a peptide derived from ShB." In Science 250, (1990): 568-571.
    • PubMed 摘要： 定点诱变实验提出了一个黑腹果蝇Shaker钾通道失活机制的模型。 在这个模型中，前20个氨基酸组成一个和开放通道相互作用而造成失活的细胞质功能域。 该模型已经过一种合成肽的胞内作用，以及ShB交替剪接变体前20个残基序列的检验，说明爪蟾卵母细胞中表达有未失活的突变通道。 多肽用浓度依赖方法重现了失活。就像正常失活一样，肽诱导灭活并没有明显的电压依赖性。胰蛋白酶处理的多肽和包含来自未失活的突变蛋白的前20个残基序列的多肽没有重现失活。 这些研究结果支持了该建议，即灭活发生于一个封闭了通道的离子传导孔的细胞质功能区。
  • Armstrong, C.M., F. Bezanilla, and E. Rojas. "Destruction of sodium conductance inactivation in squid axons perfused with pronase." In J. of Gen. Physiol 62, (1973): 375-391.

第 2 部分：突触传导
第2部分需要完整地阅读。

参考资料

  • Johnston, and Wu. Chap. 11 - 13.
  • Hille. Chap. 6.
  • Levitan, and Kaczmarek. Chap. 8 - 14.

期刊论文

第 3 部分：突触可塑性
第3部分需要完整地阅读。

参考资料

  • Johnston, and Wu. Chap. 15.
  • Hille. Chap. 7.
  • Levitan, and Kaczmarek. Chap. 16 - 18.

期刊论文

  • Bliss, T.V., and G.L. Collingridge. "A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus." In Nature 361, (6407) (1993): 31-9.
  • Linden, and Connor. "Long-term synaptic depression." In Ann. Rev. Neurosci. 18, (1995): 319-357.
  • Sanes, J.R., and J.W Lichtman. "Can molecules explain long-term potentiation?" In Nat. Neurosci. 2, (1999): 597-604.
  • Malenka, R.C., and R.A. Nicoll. "Long-term potentiation: A decade of progress?" In Science 285, (1999): 1870-4.
    • PubMed 摘要：  海马突触传导的长时程增强是作为学习和记忆基础的突触改变的前沿实验模型。 这份回顾提出了一种目前了解这种突触强度长期增加的分子机制，并描述了一个简单的模型来统一许多以前被认为矛盾的数据。
  • Zucker R.S. "Calcium- and activity-dependent synaptic plasticity." In Curr. Opin. Neurobiol 9, (1999): 305-313.
    • PubMed 摘要： 在活性依赖的突触可塑性的许多形式中，钙离子发挥关键的信号作用。最近突触前[Ca2+]i的测量和突触前外源缓冲剂的操作显示了伴随在短时程突触增强各个阶段的条件刺激的残留[Ca2+]i。 药理学操作涉及强直后增强的线粒体。新的证据支持钙离子对突触抑制后替换废弃小泡的影响。 此外，树突棘中[Ca2+]i的高分辨率测量显示了Ca2+如何来编码精确的突触前输入和突触后活动的相对时程，并产生相反极性的长时程突触修饰。

第 4 部分：神经特性和功能性神经网络的构成
第4部分需要完整地阅读。

参考资料

  • Levitan, and Kaczmarek Chap. 19-20.

期刊论文

  • Lichtman, J.W., and H. Colman. "Synapse elimination and indelible memory." In Neuron 25, (2) (2000): 269-78.
  • Bear, M.F. "A synaptic basis for memory storage in the cerebral cortex." In Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, (1996): 13453-13459.
    • PubMed 摘要：  大脑皮质神经元的一项基本特征，是刺激选择性，而选择性中经验依赖的转变是一种常见的记忆形成关联。 我们使用了一个理论性的“学习规则”以解释神经元选择性中经验依赖的转变，并指导海马和大脑皮层中突触可塑性的基本机制的实验研究。 这些实验表明，海马和大脑皮层中的许多突触是双向可塑的，即修饰持续了足够长时间而有助于长时程记忆储存，并且控制突触可塑性标志的关键变量是NMDA受体活化量及皮层活动的最近历史。
  • Zhang, L.I., H.W. Tao, C.E. Holt, W.A. Harris, and M. Poo. "A critical window for cooperation and competition among developing retinotectal synapses." In Nature 395, (1998): 37-44.
    • PubMed 摘要：  在发育中的青蛙视觉系统里，连接视网膜和中脑顶盖神经纤维的投射的形貌分化取决于电活动。 发育中的爪蟾顶盖神经元的体内全细胞记录表明，收敛的连接视网膜和中脑顶盖神经纤维的突触经历了活动依赖的协作和竞争，并伴随着一个狭窄的时间窗口中相关的突触前和突触后的峰值形成。 突触输入在顶盖神经元的峰值形成加强前20 ms内反复激活，而亚阈能输入在峰值形成被抑制后20 ms内激活。因此，初始突触强度和激活的暂时顺序，对在活动依赖性神经网络发育的分化期间收敛性突触输入的异源性突触交互作用而言是至关重要的。
研讨论文
第 1 部分：细胞膜离子通道的生物物理学

Session 1

背景阅读

  • Hodgkin, and Katz. "The effect of sodium ions on the electrical activity of the giant axon of the squid." In J. Physiol 108, (1949): 37-77.
  • Hodgkin, Huxley, and Katz. "Measurement of current-voltage relations in the membrane of the giant axon in Loligo." In J. Physiol 116, (1952): 424-448.

研讨论文

  • Hodgkin, and Huxley. "Currents carried by sodium and potassium ions through the membrane of the giant axon of Loligo." In J. Physiol 116, (1952): 449-472.

Session 2

  • Hodgkin, and Huxley. "The components of membrane conductance in the giant axon of Loligo." In J. Physiol 116, (1952): 473-496.
  • Hodgkin, and Huxley. "The dual effect of membrane potential on sodium conductance in the giant axon of Loligo." In J. Physiol 116, (1952): 497-506.

Session 3

  • Hodgkin, and Huxley. "A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve." In J. Physiol 116, (1952): 500-544.

Session 4

    • PubMed 摘要： 1．研究使用了全细胞膜片钳技术来研究培养的远轴根神经节（d.r.g.）细胞里的钙离子流。我们通过控制实验条件抑制Na+和K+流以及3-10毫摩的外源Ca2+或Ba2+，从而辨别出了电压依赖性的动力学和药理学基础上的钙离子流的三种独特类型（L，T和N）。 2．组分L激活相关正测试电位（t.p.大于-10 mV）并在200ms的去极化后表现为一点钝化。完全重新灌注钳制电位（h.p.）于-60 mV，并能用更加去极化的h.p.（-40 mV）钝化其他两种类型的钙离子流来分离。 3．用微弱的测试脉冲分离则可以看到组分T。它开始激活比-70 mV更偏正的电位，然后在持续的去极化过程中迅速地完全失活（时间常数τ约为20-50 ms）。电流振幅和衰减率随强烈的去极化而增加，直到双方达到最大值，即约-40 mV。失活在h.p.高于-60 mV时达到完全，并在-60 mV和-95 mV之间逐渐消失。 4．组分N激活相对较强的去极化（t.p.高于-20 mV）并随在50－110ms之间变化的时间常数衰减。失活处于一个很宽的钳制电位范围（h.p. 在-40和-110 mV之间）之外。 5．用移液管吸取10毫摩 EGTA溶液，用Ba2+取代Ca2+作为电荷载体并没有改变任何组分激活或松弛的速率。不过，T型通道差不多同样能通透Ca2+和Ba2+，而L型和N型的通道，都更易通透Ba2+。 6．组分N不能用L电流的电流依赖性灭活导致补充额外的维持负电位的L型通道来解释：提高外源Ba2+浓度至110毫摩大大增加了从h.p. = -30 mV引发的L电流振幅但会产生稍许失活。 7．钙离子（20-50 μmol）实际上同时消除了N流和L流（超过90%阻断）但却使T流相对未受影响（少于50%阻断）。200 μmol Cd2+ 则可以阻断所有的组分。 8．镍离子(100 μmol) 强烈地减小T流但却只让N流和L流发生了少量改变。9．二氢吡啶类拮抗剂硝苯地平(10 μmol) 在一个钳制电位抑制L流（大约60%阻断）而使一半L型通道失活。
  • Fox, Nowycky, and Tsien. "Single-channel recordings of three types of calcium channels in chick sensory neurones." In J. Physiol 394, (1987): 173-200.
    • PubMed 摘要： 1．用从鸡背根神经节神经元的细胞体的细胞贴附膜片记录技术对T型和L型Ca2+通道进行了研究。所有实验均用刻度移液管中的等渗BaCl2（110毫摩）和浴液中的等渗天冬氨酸钾来进行细胞膜电位的归零。 2．L型通道可以用以下指标来区分：一个25 pS的单一斜率的电导，超过介于0和+40 mV之间的膜电位范围的活化，稍许超出136 ms的去极化进程的失活，和恰好在去极化钳制电位开放（h.p.大于-40 mV）的有效性。L型通道显示出以短暂开启特点的主要的门控模式（模式1）（约1 ms），偶尔散布有另一以更长时间开启为特点的门控类型（模式2）。 3．二氢吡啶（DHP）钙拮抗剂Bay K 8644促进模式2的活性，并把L型通道激活的电压依赖性转变为更负的电位。它没有改变单一的电流-电压关系。 4．硝苯地平，DHP钙拮抗剂，通过按空白扫描比例而增加来强烈地抑制L型通道活性。5．T型钙通道的特征是小得多的单一斜率电导（8 pS），以及基于相对负电的电位范围的激活和失活。失活是136 ms脉冲结束到测试电位超过-20 mV时完成的。 6．N型钙通道的特征是一个中间单一斜率电导（13 pS）的，以及基于T型和L型通道之间的电位范围的激活。N型通道的失活发生于一个非常宽的钳制电位范围（-80～-20 mV）。 7．如果外表面电位的变化允许的话，T型和N型通道激活和失活的电压依赖性的细胞贴附膜片数据，和全细胞记录技术有良好的一致性（Fox，Nowycky Tsien，1987）。 8．包含一个或两个单一类型通道的膜片被用于分析门控动力学。每个通道类型主要的激活方式是相对短暂的开放的指数分布（约1 ms），以及短期和长期的关闭的双指数分布。 9．观测包含所有可能组合的通道类型的膜片。然而初步证据表明，细胞体上通道分布不均；N型通道群集尤为明显。

第 2 部分：突触传导

Session 6

  • Castillo, and Katz. "Quantal components of end-plate potential." In J. Physiol 124, (1954): 560-573.

Session 7

Session 8

    • PubMed 摘要： 我们把一台机器的设计和运作描述为通过接触冷金属座冷冻生物组织，其中包括在它们被冻结前数毫秒刺激蛙肌神经接点的时标电路。我们所显示的神经末梢的冰冻蚀刻模型在神经递质释放期间冻结，这显示了在胞吐作用时被捕获的突触小泡。 我们使用4 -氨基吡啶（4-AP）来增加每次神经冲动释放的神经递质的量子，并且显示出被快速冷冻捕获的胞吐小泡相应增加的数目，这标志着同一小泡经历了每次胞吐量子的释放。 我们进行统计分析突触小泡释放位点的空间分布，它们是沿着标记这些神经的分泌区域的“活性区带”的，并显示，单个小泡与质膜的融合不依赖于另一个，正如量子是独立释放的这一生理实证。 因此，快速冷冻作为一种捕获短暂如突触传导的生物学过程的技术的实用性已经确定。附录介绍了一种新的测量冷冻速率的电容方法，这表明我们快速冷冻技术的“时间分辨率”是2 ms或更好。

第 3 部分：突触可塑性

Session 10

Session 11

    • PubMed 摘要：长时程增强（LTP）是一种突触强度的增加，它可以由突触前激活和突触后去极化的配对来产生。 海马的LTP已被作为一个学习和记忆的细胞模型广泛研究过了，但突触修饰的基本特性仍然难以描述，这部分是由于我们对中央突触的认知仍然有限。 有一项建议认为修饰是突触后的，并且在LTP诱导增强以表达功能性AMPA（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸酯）受体之前，突触只表达NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体。 这里我们报道了较高比例的突触在海马CA1区传输NMDA受体，而非AMPA受体，这使得这些突触实际上于标准静息电位上没有功能。 这些沉默突触在LTP的诱导下获得AMPA型反应。我们的研究结果对认为CA1区的LTP包含突触前修饰的观点构成了挑战，并建议用LTP的双诱导表达来代替简单的突触后机制。
  • Science. 284: 1811-1816.
    • PubMed 摘要： 谷氨酸性突触的形成需要“沉默的”未成熟接点到成熟的功能性突触的发育。为确定这种转变是如何发生的，我们研究体外环境下单个突触神经传导的发展。 突触前功能的成熟，被证明含有胞饮标记，随后还有突触素I的积累。在此期间，突触传导主要是介导NMDA受体的激活，这表明大多数突触的功能性沉默。 另一方面，对沉默突触的局部谷氨酸应用显示这些突触包含功能性AMPA受体，这表明沉默传导可能的突触前轨迹。通过暴露破伤风毒素使沉默传导回复功能来干扰突触前小泡的融合，表明SNARE介导融合是NMDA受体和AMPA受体激活比例的一个决定因素。 这项工作揭示了突触传导的功能性成熟包括突触前的沉默分泌转变为成熟突触递质的释放。

Session 12

    • PubMed 摘要： 海马突触传导的长时程增强是作为学习和记忆基础的突触改变的前沿实验模型。 这份回顾提出了一种目前了解这种突触强度长期增加的分子机制，并描述了一个简单的模型来统一许多以前被认为矛盾的数据。
  • Shi, S.H., Y. Hayashi, et al. "Rapid spine delivery and redistribution of AMPA receptors after synaptic NMDA receptor activation." In Science 284, (5421) (1999): 1811-6.
    • PubMed 摘要： 为监控生活神经元上α-氨基酸-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸酯（AMPA）受体分布的变化， AMPA受体亚基GluR1被标记上了绿色荧光蛋白（GFP）。 这种蛋白（GluR1-GFP）是功能性的，并在海马CA1区神经元中短暂表达。在双光子激光扫描显微镜或电子显微镜下显示的树突里，大部分GluR1-GFP位于细胞内，与内源性GluR1的分布相似。 强直突触刺激诱导标记受体快速交付给树突棘和树突簇。这些突触后活动需要突触的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体激活，并且在长时程增强和活性依赖的突触成熟过程中可能有助于观测增强的AMPA受体介导的传导。

第 4 部分：神经特性和功能性神经网络的构成

Session 13

    • PubMed 摘要： 在游离大鼠海马神经元的培养中，相关突触前和突触后神经元的峰值形成诱导持续增强和谷氨酸性突触的阻抑。突触前和突触后峰值形成之间的相对时程决定了突触改变的方向和程度。 突触前激活后20毫秒的时间窗口中的重复性突触后峰值形成会导致长时程增强（LTP），而突触前激活后20毫秒的时间窗口中的突触后峰值形成会导致长时程抑制（LTD）。 显著的LTP只发生在相对低初始强度的突触中，而LTD的程度并没有显示出对初始突触强度的明显依赖。依赖于NMDA受体激活的LTP和LTD都缺少以下情况，即突触后神经元实际上是GABA能的。尼莫地平对L型钙通道的阻滞消除了对LTD的诱导及LTP的程度降低。 这些结果强调了精确的峰值时程，突触强度，和在活性诱导的中央突触修饰中的突触后细胞类型的重要性，并建议Hebb规则可能包括插入峰值时程的定量补偿，这反映了诱导突触修饰的有限的非对称窗口。
  • Markram, H., J. Lubke, et al. "Regulation of synaptic efficacy by coincidence of postsynaptic APs and EPSPs." In Science 275, (5297) (1997): 213-5.
    • PubMed 摘要： 大脑皮层神经元间的突触连接的由活性驱动的修饰可能发生于发展和学习期间。在锥体神经元的二元全细胞电压记录中，突触后动作电位（APs）和单一刺激的突触后电位（EPSPs）的重合被发现会引起EPSPs的变化。 它们的平均振幅特异性向上或向下调节，这取决于突触后APs相对于EPSPs的精确时程。这些观测结果表明APs传回树突用以修饰单个的活动突触连接，而这取决于在突触前和突触后神经元的电活动形态。

Session 14

  • Zhang, L.I., H.W. Tao, et al. "Visual input induces long-term potentiation of developing retinotectal synapses." In Nat Neurosci. 3, (7) (2000): 708-15.
    • PubMed 摘要： 早期的视觉体验是发育中的神经连接分化所必不可少的。爪蟾蝌蚪的顶盖的体内全细胞记录表明，重复的弱光刺激适于对侧眼并导致对顶盖神经元谷氨酸能输入的持续增强而非GABA能或甘氨酸能的输入。 这种提高可以归因于连接视网膜和中脑顶盖神经纤维的突触的增强。它需要突触后顶盖细胞的峰值形成以及NMDA受体的激活，并能有效地阻断由对视网膜神经节细胞的直接电刺激诱导的连接视网膜和中脑顶盖神经纤维的突触的长时程增强（LTP）。 因此，LTP样突触修饰可由自然视觉的输入诱导并可能是活性依赖的发展中连接分化的一部分基本机制。
 
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